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探讨解决部分头孢制剂澄清度超标问题 ,加强胶塞生产的质量风险意识

发布日期:2008-10-15    点击量:2886



探讨解决部分头孢制剂澄清度超标问题
加强胶塞生产的质量风险意识



――中国医药包装协会组织召开的部分胶塞生产企业座谈会会议纪要

一、会议日期:2008年9月28日
二、会议地点:北京国二招宾馆
三、会议主题内容:
1) 胶塞工艺配方的变更对药品质量的风险评估。
2) 邀请部分药品安全质量专业研究专家、领导探讨解决部分头孢类制剂在效期

内澄清度(浊度)超标的问题。
3) 强化胶塞生产企业的质量风险意识
四、参会单位:
兰陵公司、湖北华强、江苏盛州、江苏博生、奥星、石家庄橡一、安徽华峰、河

南嵩山和浙江金泰等9家。
其他与会人员:
中检所胡昌勤主任和杨主任
SFDA注册司官员贾先生和冯国平先生
上海市药包材检测所纪炜先生
中国医药报经济新闻部记者董笑非等
座谈会由医药包装协会秘书长蔡弘主持。
   
 中检所胡昌勤主任通报近阶段对头孢制剂的检测情况
1) 早在2005年,中检所在对头孢唑啉钠的抽样检测中就发现相当比例的浊度超

标。那时药用丁基胶塞刚刚起步(指淘汰天然胶塞改用丁基胶塞),因为当时无

法更换胶塞,药厂便采取加速周转、医院在6个月内用完的做法。中检所当时也

只能不把头孢制剂列入抽样对象。所以矛盾与药品安全问题没有暴露。
2) 今年以来,对头孢曲松钠抽样检测澄清度不合格率在17-20%。2005年以来

,对头孢制剂做了约100余批试验,证明了丁基胶塞与头孢曲松钠不相容的主要

因是BHT在起作用。
3) 根据国家不良反应检测中心给出的报告,临床使用头孢曲松钠致死的有170

余例(没有说明在多长时间内),是头孢哌酮和头孢噻肟钠的5倍以上。
4) 致死病例主要是过敏反应,丁基胶塞与此有无关联呢?
5) 为此进行了动物试验。将浊度接近3#的头孢曲松钠高速离心,此时试管上半

部分的药物澄清,而下半部分药物则呈混浊状,将其分别注入动物体内。试验结

果表明混浊的药物有很强的引发过敏反应的特性。所以,丁基胶塞有可能与不良

反应是有相关性的。
6) 药厂对此事的态度是抱怨,一是认为可供选择的丁基胶塞少;二是即使当时

做好试验,但胶塞厂又变动配方了,“他们一直在变”,这是现在国内不少药厂

在不断反映的问题。胡昌勤主任希望胶塞厂能给出一些证明产品均一性的量化指

标。
 中检所杨主任意见
08年的头孢制剂抽样检测结果很严峻,超过50%的生产厂出现了不合
格。我们认为是影响面很大的因素在起作用。胶塞厂采取低成本低价格的事情不

能再做了。配方有变动要办理补充申请手续,否则是很危险的。
 胶塞厂代表发言认为
1、现在的卤化丁基橡胶生产厂已经不使用BHT了。由于卤化丁基胶塞的饱和度高

,各胶塞生产厂在配方中也没有必要再添加防老剂或抗氧剂,所以丁基胶塞中一

般不会有BHT。
2、硅油对抗生素的溶水性有影响,作为低聚合物是否会影响头孢制剂的稳定性

?除了胶塞生产厂,药厂为了胶塞的走机顺畅自己也在加硅油,而且是八仙过海

、各显神通,硅油的不均一性是普遍存在的。
3、与会各厂都对采用低成本低价格策略争夺市场表示谴责,“每吨10万元左右

的生胶,φ13胶塞怎么就卖5、6分呢(φ20的胶塞怎么就卖8分多呢?)” 确实

行业内有个别不负责任的企业掺入三元乙丙、顺丁胶混至药用丁基胶塞来低价销

售,因
为顺丁与三元乙丙胶最多只要2.4万元左右一吨。
中检所胡昌勤主任接着讲:大家都认为自己的胶塞是适合头孢制剂的,那么现在
发生的问题都是低价格胶塞所为吗?

兰陵公司代表介绍了:
从2001年开始,兰陵公司在解决头孢制剂浊度问题方面的思路,即不采取常规调

整配方的措施,而是采用对析出物屏蔽的做法,一是使用PET(涤纶膜);二是使

用Teflon薄膜),这就是覆膜胶塞技术由来。
 上海市药包材检测所纪炜先生意见
介绍了此前对完成丁基胶塞主要生产厂的6个月头孢制剂的相容性试验后样品在

常温条件下共放置10个月的试验情况。在澄清度合格的头孢制剂样品中检出了

BHT,其中也有头孢曲松钠。
 中检所胡昌勤主任的补充意见
1) 我们已经开了几次专题会议,有没有办法解决头孢制剂的澄清度问题?根据

已经完成的试验证明,覆膜胶塞完全可以做到这一点。
如果是价格问题,那么发改委会考虑解决。但是现在不是这个问题,药品的市场

价格与审批价格之间有很大一块差价,这是大家都知道的。
2) 现在SFDA已明确给出药厂二个月的缓冲期。在这二个月内,各制剂厂自查,

包括在市场上召回浊度超标的产品,对有产品召回的厂家,药局不作为过失查究

。二个月以后,就会加大抽查力度,浊度项目必须达标,不达标的话到时说什么

也没有用了。
3) 接下来SFDA会对药厂作出对更换胶塞生产厂必须备案的要求。
4) 为了让药厂对试验有一个诊断的方法,胡昌勤主任给出一个快速试验条件,

此快速试验条件适用于头孢曲松钠,一般都能够看出结果:
60℃*5天/倒置
 冯国平巡事员的意见:
从抽样结果看,问题是很严重的,粉针都过不了,何谈输液?
药物的不良反应,过敏性反应是最快的,现在又较多地随基础输液进行静脉
注射,所以过敏性反应的机会会增加。
1. 中检所要做进口头孢类制剂的相容性,在药品快到有效期的情况下他
们是否解决得好。
2. 胶塞厂和药厂要加强沟通和交流,胶塞厂自己要做好批与批之间的均

性,这是药厂最担心的。要拿得出一些数据、一些指标性的东西说服药厂。
3. 包装协会要牵头,尽快制定原料胶的标准。
4. 药品的相容性是老问题了,胶塞厂同时在生产的配方也不会很多,十
来个吧。监管部门要对药厂严格要求,不要追求所谓的低价格胶塞。现在并不存

在药品价格上不去的问题,不能把事情给搅混了。
5. 生胶产地变化的补充申请一定要做,技术审批问题注册司可以设法加
快速度。辅料、添加剂可以在申报中列出来,可以有一定的比例范围,要解决实

际问题。
6. 包装协会还有几件事情要做。一是请胶塞厂坐下来制定一个胶塞的
成本价,按月或季度来定期制定和定期公布,供药厂采购参考。二是给监管部门

采取措施。三是报工商部门和商务部,从反不正当竞争入手解决问题。目的是立

一个行规,谁违反了规定就曝光。
       7.建议停止对新增企业的审批手续,因为丁基胶塞生产的新增项目已经

被国家产业发展列入限制目录,这就是理由。
 包装协会会将座谈会讨论内容整理以纪要形式发表。
兰陵理解与建议:
一、有关部门已经规定了头孢制剂在有效期内必须达标。据相关消息称,近期对

头孢制剂的抽样检测产品并不都是临近药品有效期的最后时限的,所以对澄清度

超标的实际状况用时间的尺度来丈量的话,实在是更为严峻的。)
二、据在全球有影响的跨国制药公司的介绍,该公司生产药品的全部检测项目必

须在有效期内达标。也就是说,包括药品临近有效期时限的最后一天。应急预案

对紧急状况的处理包括召回和向社会公告,这是药品制造商的道德责任。)
三、SFDA在2008年1月10日发布的“关于发布化学药品注射剂和多组分生化药
 
注射剂基本技术要求的通知(国食药监注[2008]第7号)”对注射剂有效期的确

定:注射剂的有效期应以长期试验的结果来确定。确定的有效期应不超过所检测

数据仍在质量标准规定限度之内的最后一个时间点。)
 
四、总理在北京看望“奶粉事件”患病儿童期间,反复强调,绝不能以牺牲人的
健康和生命换取企业的利益和经济发展,坚持把公众用药安全,公众健康放在至

高无

上的地位;
五、仍然有相当部分药企对药品在效期内安全有效要求时间概念模糊不清,只是

认为我的产品在出厂检验是合格的或在短时间内是合格的,这种质量风险的意识

太淡薄了。我们此高风险行业一定要确立不怕一万就怕万一(因为我们的产品实

在是风险太高了,承担责任最后的结果不一样),丝毫不能存有侥幸心理,不出

问题无所谓,一旦出问题此风险无法评估,齐二药、阜阳华源、三鹿奶粉事件已

经有足够的代价证明了。
六、质量风险的意识强不强与企业的法人有直接关系、企业相关职能部门重视程

度、方式、方法都会带来差异,针对前5年中对浊度(澄清度)超标制剂产生的

安全危害结果,没有对他有深入的研究及对(澄清度)超标对他安全性全面客观

透彻的评价,政府监管部门也没有更多的依据去处罚,此次会议已经亮化,兰陵

有责任敬告药厂,把已知的事先通报,至少给药厂有一个讯信及参考的依据。

                          

 

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       2008-10-6


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