江苏华兰药用新材料股份有限公司

常常有客户拿到可提取物/浸出物报告第一时间都会问：“可提取物和浸出物量的接受标准是多少?”，“我这个量到底在不在接受范围内?”然而,并非所有的测试都有绝对的接受标准, 答案是“这需要进行评估”。那么该如何评估呢？

面对各种红外、液相图谱，检测出来的各种化合物，您是否会觉得无从下手？如果您看了下面的介绍，面对如何进行可提取和浸出物安全性评估的问题就不再会头疼了。两个对策，轻松搞定如何进行评估的难题。

首先我们来回顾一下,可提取物和浸出物是什么?

由塑性和/或弹性材料制造的过滤器、容器和其他组件，广泛用于制药生产。当这些组件与工艺中间体和最终药品直接接触时，会迁移一些化合物进入到溶液中。

可提取物是指在苛刻条件下(例如溶剂, 温度,时间)，不同物理化学性质的溶剂可从塑性或弹性材料(例如过滤器,一次性使用系统)中提取出的化合物；

浸出物是指在正常使用条件下，从塑性或弹性材料(例如过滤器,一次性使用系统)中迁移而进入实际药品的化合物。

世界各地的GMP 指南都要求与药品接触的表面不应具有反应性、添加性或吸收性，以致药品的安全性、强度、纯度或质量发生改变而不符合官方要求或其他法规规定。

药品生产企业应当证明药品中存在的这些迁移的化合物，不会对患者构成任何安全危害。对可提取物和浸出物进行毒理学评估，就能解答关键的安全性问题。

第一步:毒理学关注阈值Threshold of Toxicological Concern(TTC)

毒理学关注阈值最早来源于FDA¹对食品包装材料的安全评估，ICH²，EMA³和PQRI⁴也发布了相似的指导原则。其基础是人体对所有化合物都有一定的暴露阈值，只要暴露水平低于该阈值，人体健康不会受到明显的危害。

TTC定义了一个安全的阈值水平，当低于该阈值时，化合物不会产生明显的致癌性或其它毒性反应。

如果给药周期长于10年, 可以将可提取物报告中最差条件下的数据换算到病人每日摄入量, 与ICH M7中制定的TTC进行比较，对于基因毒性化合物，为1.5 µg/人/天（对于OINDP/口腔吸入或鼻腔给药产品，为0.15 µg/天）。

由于TTC的阈值设定非常低，因此用这种评估方法很有可能结果是通不过的，那么，您需要考虑进行下一步评估。

第二步:基于单个化合物的毒理学评估

毒理学专家通过参考文献或毒理学数据库，对鉴定出的化合物评估其基因毒性、致癌性、全身毒性,局部耐受性和生殖毒性数据，通过换算得到单个化合物的每日允许暴露阈值（PDE)。结合产品最终剂型中的浓度、给药剂量大小、给药时间、给药途径等条件，以及药品的生产批量等参数,计算出单个可提取物/浸出物的每日摄入量，并与PDE值相比较。

案例分享

例如位于上海张江晨晖路88号2号楼1楼的默克Provantage®上海验证实验室（原密理博）处理过的相关案例中。

某单抗的浓度为10 g/L，从细胞培养到灌装使用一次性产品进行生产，对该单抗进行浸出物研究来评估对病人安全性的影响。

在 2–8℃下将半成品溶液在生物反应器中存储7天，分别在第0天和第7天对下游纯化工艺中累积的浸出物进行测定。

第7天,在半成品溶液中检测到0.87µg/mL的浸出物。其中最多的是己醛，一种可挥发性有机醇类。通过GC-MS（气相色谱-质谱联用）检测，己醛的量是 110 ppb (0.11 µg/ml) 。

这个药物的给药方式是静脉输液，每次105mL，每隔14天进行长期治疗。通过GC-MS测定的浸出物浓度为0.87µg/mL，乘以给药剂量105mL，得到病人每次摄入的浸出物的量为92µg。己醛

这超过了1.5µg /人/天的毒理学关注的阈值(TTC)，若没有进一步的信息，在这个给药剂量下，浸出物的量是超标的，不可被接受。

通过一些参考文献或毒理学数据库，毒理学专家计算出两个类似的化合物——正丁醛、戊醛的每日允许暴露阈值（PDE)为3.75mg/人/天。浸出物中己醛的浓度为0.11µg /mL,乘以给药剂量105mL,得到己醛的摄入量为12µg /人/天，这远低于3.75

报告结果

因此，毒理学家可以得出结论，病人暴露于这些潜在的浸出物中是没有风险的。同时，毒理学专家也会出具一份适合于递交给监管部门的正式报告。

¹US Food and Drug Administration  Guidance: Genotoxicant and CarcinogenicImpurities in Drug Substance

²International  Conference on Harmonization M7 ASSESSMENTAND  CONTROL OF DNA  REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES

INPHARMACEUTICALS  TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC RISK June 23, 2014

³    European Medicine Association Guideline onthe Limits of

Genotoxic ImpuritiesJune 28, 2006

⁴   Packaging Quality on Research Institute Parenteral and Oph- thalmic DrugProduct